Acide nucléique peptidique

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 14222 (2023) Citer cet article

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Les supports de médicaments idéaux présentent une capacité de chargement élevée pour minimiser l'exposition des patients à des matériaux de support excessifs et inactifs. La capacité de chargement la plus élevée imaginable pourrait être obtenue grâce à des nanoporteurs, assemblés à partir des molécules cargo thérapeutiques elles-mêmes. Nous décrivons ici des nanoparticules de coordination de zirconium (Zr) à base d’acide nucléique peptidique (PNA) qui présentent une charge très élevée en PNA de \(>\,94\%\) p/p. Cette classe de nanomatériaux hybrides métal-organiques étend l’énorme espace composé des polymères de coordination vers des lieurs oligonucléotidiques bioactifs. L'architecture des PNA simple ou double brin a été systématiquement variée afin d'identifier les critères de conception pour l'auto-assemblage piloté par coordination avec des nœuds Zr (IV) à température ambiante. Les fonctions acides carboxyliques aromatiques, servant de bases de Lewis, et un processus de synthèse en deux étapes avec préformation de \(Zr_{6} O_{4} (OH)_{4}\) se sont avérés décisifs pour un assemblage réussi des nanoparticules. La microscopie confocale à balayage laser a confirmé que les nanoparticules PNA-Zr sont facilement internalisées par les cellules. Les nanoparticules PNA-Zr, recouvertes d'un lipopeptide cationique, ont délivré avec succès une séquence antisens de PNA pour la correction d'épissage de la mutation de l'intron \(\beta\)-globine IVS2-705 dans une lignée cellulaire rapporteuse fonctionnelle et une commutation d'épissage médiée via une interaction avec le machinerie d’épissage d’ARNm endogène. Les nanoparticules PNA-Zr présentées représentent une plate-forme bioactive dotée d'une grande flexibilité de conception et d'une extraordinaire capacité de chargement de PNA, où l'acide nucléique constitue une partie intégrante du matériau, au lieu d'être chargé dans des systèmes de distribution passifs.

Les structures métallo-organiques (MOF) sont des matériaux hybrides inorganiques-organiques composés d'ions métalliques ou d'amas métalliques et de lieurs organiques avec des fonctions de base de Lewis. L’auto-assemblage piloté par la coordination des lieurs organiques et des nœuds métalliques conduit à la création de cadres bidimensionnels ou tridimensionnels hautement ordonnés, dans de nombreux cas poreux1,2. Bien que les MOF soient majoritairement des structures cristallines, des MOF non cristallins tels que les MOF amorphes, les liquides MOF, les verres MOF et d'autres polymères de coordination sont rapportés dans la littérature3. La stratégie d'assemblage polyvalente permet la création de matériaux hybrides dotés d'une variété de caractéristiques en sélectionnant des unités de construction appropriées4. Cette flexibilité de conception crée un énorme espace composé avec un nombre élevé de MOF et de polymères de coordination générés à des fins diverses5,6,7,8. Dans le contexte des applications biomédicales, les MOF et les polymères de coordination ont été conçus comme supports de petits médicaments moléculaires ou de biomolécules ainsi que comme cadres dotés de propriétés de photosensibilisation, d'amélioration des radiations et de bio-imagerie9,10,11,12,13,14, 15,16,17. UiO-66, construit à partir d'amas d'oxyde de zirconium hexanucléaire \((Zr_6 O_4 (OH)_4)\) et d'acide téréphtalique (TPA), appartient à l'ensemble des MOF les plus étudiés18,19. En raison de leur synthèse simple, de leur stabilité exceptionnelle et de leur surface spécifique très élevée, l'UiO-66 et ses dérivés ont également été fréquemment évalués pour leur utilisation comme supports de médicaments20. Un paramètre généralement critique pour l’application de produits nanopharmaceutiques est représenté par la toxicité potentielle du matériau. Dans le cas des MOF, la tolérabilité des composants individuels ainsi que la nanotoxicité des particules assemblées doivent être prises en considération21. Le Zr est présent dans les systèmes biologiques et présente une toxicité modérément faible, comme le montrent les études histologiques et cytologiques22. Les MOF à base de Zr possèdent généralement une faible toxicité liée au composant métallique, bien que les degrés de biocompatibilité puissent varier en fonction des composants du lieur organique et des structures individuelles . Une stratégie pour surmonter certains problèmes de toxicité consiste à utiliser des ligands organiques endogènes bien tolérés, tels que des acides aminés25,26,27, des peptides28,29,30, des protéines31,32 ou des bases nucléiques33,34 pour la génération de « Bio-MOF »35, 36. Cependant, même dans le cas de nanomatériaux bien tolérés, une capacité de charge élevée en médicament et une exposition minimale des patients à un excès de matériau porteur sont favorables à la prévention des effets indésirables. Théoriquement, la charge maximale de médicament pourrait être obtenue grâce à des nanomatériaux formés par les entités bioactives elles-mêmes. Les nanopharmaceutiques métallo-organiques construits à partir de molécules médicamenteuses dotées de fonctions de base de Lewis qui s'assemblent en nanoparticules de coordination avec des ions métalliques se rapprochent des nanoporteurs envisagés avec une capacité de chargement maximale37,38. Bien que ce concept ait déjà été réalisé avec des produits thérapeutiques de faible poids moléculaire39,40,41,42, aucun polymère de coordination contenant des lieurs basés sur des biomolécules bioactives ou des analogues synthétiques n'a été rapporté.