Des niches tissulaires distinctes dirigent l’immunopathologie pulmonaire via CCL18 et CCL21 dans les cas de COVID sévère

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 791 (2023) Citer cet article

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Une pathologie pulmonaire prolongée a été associée au COVID-19, mais les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de cette maladie inflammatoire chronique sont mal compris. Dans cette étude, nous combinons imagerie avancée et transcriptomique spatiale pour faire la lumière sur la réponse immunitaire locale en cas de COVID-19 sévère. Nous montrons que les niches adventices activées sont des microenvironnements cruciaux contribuant à l’orchestration d’une immunopathologie pulmonaire prolongée. La régulation positive des chimiokines CCL21 et CCL18 est associée à la transition endothéliale-mésenchymateuse et à la fibrose tissulaire au sein de ces niches. La surexpression de CCL21 est également liée à l’accumulation locale de cellules T exprimant le récepteur apparenté CCR7. Ces cellules T sont empreintes d’un phénotype épuisé et forment des agrégats lymphoïdes pouvant s’organiser en structures lymphoïdes ectopiques. Nos travaux proposent des mécanismes d’interaction immuno-stromal favorisant une réponse immunitaire locale auto-entretenue et non résolutive qui s’étend au-delà de l’infection virale active et perpétue le remodelage tissulaire.

Les niches adventielles se trouvent dans la couche la plus externe des vaisseaux sanguins de taille intermédiaire à grande, ainsi qu'autour des voies respiratoires, et représentent des microenvironnements spécialisés dans lesquels les cellules immunitaires interagissent avec les cellules stromales et le système vasculaire, pour surveiller l'état des tissus et moduler les réponses immunitaires1. Évolution du COVID-19 avec de graves changements histopathologiques et une infiltration de cellules immunitaires dans les poumons. Celles-ci résultent directement de l’infection par le SRAS-CoV-22, mais aussi indirectement du fait d’une réponse immunitaire dérégulée3, et conduisent à une rupture fonctionnelle des barrières vasculo-épithéliales4. Dans les phases ultérieures de la maladie, les mécanismes de remodelage tissulaire visant à réparer la structure micro-anatomique des poumons semblent compromis chez certains individus et conduisent à des cicatrices tissulaires et à une fibrose pulmonaire5, qui contribuent aux symptômes respiratoires chroniques et aux maladies fibrotiques5,6. Une infiltration aberrante de macrophages, ainsi qu’un nombre accru de fibroblastes dans les poumons, ont été proposés comme caractéristiques d’une forme grave de la maladie COVID-197,8. De plus, les macrophages alternativement activés qui s’accumulent dans les poumons du COVID-19 présentent une signature pro-fibrotique9, bien que les mécanismes exacts par lesquels ils favorisent la fibrose restent à clarifier. Des modifications prolongées du paysage immunitaire des voies respiratoires, avec une augmentation du nombre de lymphocytes cytotoxiques et de cellules B, ont récemment été associées aux séquelles du COVID-1910,11. Il est donc de la plus haute importance de faire la lumière sur les voies de recrutement qui assurent une infiltration immunitaire excessive dans les poumons et leurs implications sur la progression de la maladie. La question de savoir si la pathologie tissulaire est le résultat d’un réservoir viral dans les organes cibles ou est provoquée par un mécanisme auto-immun, ou si les deux phénomènes contribuent à la maladie, fait l’objet de discussions constantes. Parallèlement à l’importance du dysfonctionnement endothélial dans les mécanismes pathologiques de la maladie COVID-1912,13, avec des rapports récents mettant en évidence des manifestations cardiovasculaires post-aiguës et à long terme14 et une maladie vasculaire pulmonaire chronique6, la niche adventitielle mérite une attention particulière pour élucider le rôle des cellules immunitaires. en cas de lésions tissulaires prolongées.

Ici, en combinant l'histopathologie, l'histologie multiplexe, la microscopie électronique (EM), la microscopie à feuille de lumière tridimensionnelle (LSFM), le séquençage d'ARN mononucléaire (snRNASeq) et la transcriptomique spatiale (ST), nous avons acquis un aperçu des interactions chimiokine-récepteur de chimiokine. survenant dans les niches pulmonaires pendant le COVID-19. Nous proposons une diaphonie immuno-stromale dérégulée qui favorise une réponse immunitaire locale auto-entretenue et non résolutive, s'étendant au-delà de l'infection virale active. Notre approche spatiale unique identifie le dysfonctionnement endothélial comme un déclencheur des voies de remodelage tissulaire au sein des niches adventitielles, qui apparaissent comme des points germes de la fibrose. Ces niches apparaissent comme des microenvironnements spécialisés qui hébergent des cellules T aux profils épuisés, ainsi que des agrégats de cellules immunitaires constitués à la fois de cellules B et T, en cas de COVID-19 prolongé.